IL RUOLO DEL MICROBIOTA INTESTINALE NEL MORBO DI CROHN

Le malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD), comprendenti la colite ulcerosa e il Morbo di Crohn, sono fortemente influenzate dalla composizione del microbiota che nei pazienti affetti mostra una diminuzione della biodiversità e dei batteri responsabili della produzione di butirrato, un acido grasso derivante dalla fermentazione di alcuni nutrienti che concorre al mantenimento dell’omeostasi dell’organismo, in particolare Firmicutes e Bacteroides, in favore delle Enterobacteriaceae. Tuttavia, può essere responsabile anche di disturbi metabolici, malattie autoimmuni e disturbi neurologici, che si possono manifestare fin dalla nascita o durante l’età adulta. In effetti, il fatto che le IBD possano essere trattate attraverso la cura antibiotica, è coerente con l’idea che i batteri intestinali contribuiscono alla risposta infiammatoria. Sebbene queste associazioni siano d’accordo con l’importanza dell’attività del microbiota intestinale nella patogenesi delle IBD, il ruolo preciso della disbiosi, ovvero lo squilibrio della flora intestinale, è meno chiaro.

Le differenze nella composizione del microbiota intestinale sono state documentate anche tra membri della stessa famiglia (compresi i gemelli) che sono discordanti per IBD, suggerendo che la disbiosi è principalmente associata allo stato di malattia piuttosto che a fattori ambientali o genetici.  Ad oggi, la maggior parte degli studi che studiano il legame tra infiammazione e microbiota si è concentrata sui batteri, tralasciando il fatto che il microbiota includa anche funghi e virus, che svolgono delle attività importanti. Sono stati descritti cambiamenti nella composizione del batteriofago associato a IBD, in particolare un aumento delle sequenze di batteriofagi di Caudovirales nei pazienti pediatrici con malattia di Crohn, associati a una riduzione della diversità batterica. Resta da determinare se i batteriofagi abbiano un ruolo diretto nella patogenesi delle IBD o semplicemente riflettano la disbiosi sottostante.
Uno studio sul microbiota associato alle feci ha mostrato un aumento di funghi nei pazienti pediatrici con malattia di Crohn rispetto agli individui sani, tuttavia gli stessi cinque taxa rappresentavano la maggior parte dei funghi in entrambi i gruppi. Inoltre, il successo della terapia è stato associato alla risoluzione parziale della disbiosi batterica ma non ha portato alla riduzione della colonizzazione fungina, mettendo in discussione il ruolo causale dei funghi nell’infiammazione. La disbiosi fungina nelle IBD è stata associata a un aumento del rapporto Basidiomycota: Ascomycota, una percentuale ridotta di Saccharomyces cerevisiae e una maggiore abbondanza di Candida albicans, suggerendo che l’ambiente infiammatorio tipico del Morbo di Crohn favorisca l’espansione dei funghi sui batteri. I cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale portano anche ad alterazioni dei metaboliti i quali possono avere un ruolo nella patogenesi dell’IBD, studiati attraverso la metabolomica.
In particolare, la biosintesi degli amminoacidi e le vie del metabolismo dei carboidrati risultano ridotte nel microbioma dei soggetti affetti da IBD, in favore dell’assorbimento dei nutrienti, della virulenza e delle vie di secrezione; mentre risulta aumentata l’espressione di geni correlati allo stress ossidativo. Un’altra via metabolica batterica rilevante per l’IBD è quella riguardante la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA) attraverso la fermentazione di carboidrati non digeribili, che aumentano la funzione delle cellule T regolatorie (coinvolte nella risposta immunitaria) nella mucosa intestinale, promuovendo il ripristino della tolleranza immunitaria e riducendo l’infiammazione.
L’uso di antibiotici nella prima infanzia è stato associato ad un aumentato rischio di malattia di Crohn; inoltre, essi possono potenziare l’espansione di patogeni come il Clostridium difficile, che può essere controllata ripristinando la diversità microbica intestinale utilizzando il trapianto di microbiota fecale. Pertanto, il microbiota sopprime gli agenti patogeni, promuove la tolleranza immunitaria, avvia la riparazione epiteliale e garantisce lo sviluppo di sottoinsiemi di cellule immunitarie. La relazione tra l’ospite e il microbiota intestinale viene testata in caso di lesione della mucosa quando è probabile che si verifichino cambiamenti nei sistemi difensivi e nella composizione del microbiota.
La possibilità che l’infiammazione nelle IBD possa essere guidata dal microbiota intestinale ha portato alla formulazione di una serie di approcci clinici volti a correggere la disbiosi mediante interventi dietetici o microbici. Gli esempi includono l’uso di probiotici (miscele di batteri o lieviti con effetti benefici sulla salute, utilizzati per ripristinare l’equilibrio microbico intestinale), antibiotici, la terapia nutrizionale enterale definita (ORL) e il trapianto di microbiota fecale (FMT).
Data l’eterogeneità delle IBD e la diversità nella popolazione umana, non sorprende che siano stati riportati risultati incoerenti del trattamento antibiotico: mirare indiscriminatamente al microbiota intestinale con antibiotici ad ampio spettro colpisce i microrganismi benefici, oltre che patogeni, con conseguenze potenzialmente imprevedibili. Come con i probiotici, le future terapie antibiotiche potrebbero dover essere adattate ai singoli pazienti in base alla loro specifica composizione del microbiota intestinale.
L’evidenza epidemiologica indica un ruolo della dieta nella patogenesi delle IBD e la modifica del regime alimentare è stata a lungo utilizzata come terapia per il morbo di Crohn. Sebbene il meccanismo d’azione di ORL non sia stato ben definito, le ipotesi includono la modulazione del microbiota intestinale e un cambiamento nella composizione del microbiota fecale, oltre a cambiamenti funzionali che portano ad un aumento dei livelli di SCFA antinfiammatori nei bambini con malattia di Crohn.
Il successo della FMT per il trattamento dell’infezione refrattaria da Clostridium difficile ha generato un forte interesse nell’utilizzo di questo approccio nelle IBD. Tuttavia, i risultati clinici finora sono stati variati. Nel complesso, i dati relativi alla FMT sono scarsi e rimangono dubbi sulla sicurezza e la durata di questo approccio (a breve e lungo termine), in particolare nei pazienti immunosoppressi, sulla modalità di somministrazione più efficace e su come selezionare donatori appropriati.

Dr.ssa Serena Grandi

Fonti:

Adrienne Weiss Thierry Hennet (2017). Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis.
Gail A. Cresci, PhD, RD, LD, CNSC, Associate Staff and Emmy Bawden, RD (2015). The Gut Microbiome: What we do and don’t know.
Giulia Roda, Siew Chien Ng, Paulo Gustavo Kotze, Marjorie Argollo1, Remo Panaccione, Antonino Spinelli, Arthur Kaser, Laurent Peyrin-Biroulet and Silvio Danese (2020). Crohn’s disease.

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